foi há muito tempo que câncer células usar nutrientes de forma diferente do que as células normais. Nos últimos anos, o campo rapidamente re-emergente de câncer de metabolismo tem lançar uma nova luz sobre as formas que os cancros usar a glicose para crescer e prosperar, demonstrando que a manipulação de uma enzima chamada PKM2 é importante para este processo metabólico.
Agora, um novo estudo conduzido por uma equipe científica da Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) e Harvard Medical School (HMS) descobriu outro mecanismo chave que câncer de células utilizam como parte de sua estratégia de sobrevivência - e mais uma vez, parece que eles estão usandoPKM2 a sua vantagem.
Relatado no 03 de novembro edição online expressa da Ciência, as novas descobertas mostram que, mantendo PKM2 atividade em níveis mais baixos do que o normal, câncer de células são capazes de resistir a danos causados peloestresse oxidativo ea geração de potencialmente tóxicos espécies reativas de oxigênio ( ROS ). Importante, o estudo mostra que pequenas moléculas PKM2drogas ativadoras poderia ser uma maneira de interferir com este processo - e, assim, interromper o crescimento do tumor.
"Muitos de câncer de células pegar a glicose a taxas mais elevadas do que a maioria das células normais, e depois usar o açúcar em uma forma distinta para abastecer a sua proliferação", explica o autor sênior Lewis Cantley , diretor doCentro de Câncer na BIDMC e Professor William Bosworth Castelo de medicina no HMS. "Vários anos atrás, descobriu-se que a forma de M2 a enzima piruvato-quinase [ PKM2 ] desempenha um papel chave neste processo metabólico.Agora, estas novas descobertas demonstram ainda uma outra maneira quecancerosas células são capazes de manipular PKM2 a sua vantagem, sugerindo que, mantendo- PKM2 baixa actividade, câncer células glicose canal de entrada para as vias metabólicas que geram antioxidantes, e, assim, sobrevivem estresse oxidativo . "
A glicólise é um processo de passos múltiplos em que a glicose é dividido de modo que as células possam fazer uso do açúcar para a energia e outras funções essenciais, e o PKM2 enzima é responsável para o passo final do processo.Trabalhos anteriores do laboratório Cantley tinha sugerido que a inibição daPKM2 pela sinalização do fator de crescimento foi fornecendo um ponto-stall no processo glicolítico, funcionando como uma represa em um rio para permitir que produtos de degradação de glicose para acumular e, eventualmente, estimular câncer de crescimento celular.
Mas os investigadores pensaram que pudesse haver mais para a história.
"Sinalização do fator de crescimento surgiu relativamente tarde na evolução, mas a glicólise é um processo altamente conservado e ocorre em bactérias bem como ele ocorre em células humanas", diz Dimitrios Anastasiou , um bolseiro de investigação no Departamento de transdução do sinal em BIDMC e doDepartamento de Sistemas Biologia no HMS e primeiro autor deste novo papel."Ficamos intrigados pela possibilidade de que algo diferente de fatores de crescimento também pode estar influenciando a atividade de PKM2 ."
Eles voltaram sua atenção para espécies reactivas de oxigénio ( ROS ), quimicamente moléculas reactivas que formam como um subproduto natural do metabolismo celular e podem levar a danos celulares quando não mantida sob controle. "Para sobreviver, câncer de células exigem a capacidade de esmagar potencialmente tóxicos ROS moléculas, que podem surgir como resultado de tanto o seu metabolismo aberrante, bem como o seu ambiente", explica Anastasiou. "Nós pensamos que PKM2 pode de alguma forma estar desempenhando um papel de apoio no matando as ROS ."
Para testar esta hipótese, a equipe científica embarcou em uma série de experimentos que mostraram ROS podem inibir PKM2 atividade, e que a baixaPKM2 atividade sob estresse oxidativo ajuda a glicose impulso para caminhos que geram moléculas antioxidantes.
"Nós células por engenharia para expressar uma PKM2 mutante que é resistente à ROS inibição induzida", diz Anastasiou. "Isto demonstrou-nos que quando desafiados por estresse oxidativo estas células morreram mais facilmente do que as células que expressam a versão oxidável do tipo selvagem de PKM2 .Surpreendentemente, observamos que também resistente à oxidação PKM2 não poderia suportar de forma eficiente a capacidade de lung- humanas cancerosascélulas para formar tumores em ratinhos, mas que este defeito podia ser resgatado por tratamento de murganhos com um antioxidante na sua água ".
A equipe também colaborou com os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) Chemical Genomics Centro para identificar pequenas moléculas PKM2ativadores, drogas que mantêm PKM2 ativa e, assim, prevenir câncer de células de usar a glicose para crescer e sobreviver. Tratamento de câncer de células com estes ativadores mantido PKM2 atividade em níveis elevados, mesmo sobestresse oxidativo . Também sensibilizados células à morte induzida por oxidante semelhante para o mutante resistente à oxidação.
"Este estudo demonstra que os oxidantes inibir PKM2 atividade", diz Cantley."Enquanto moderados ROS níveis podem influenciar sinalização de crescimento e promover a proliferação, o excesso de ROS pode causar danos irreversíveis às células, e levar a sua morte. Propomos que a expressão de PKM2 permitecancerosas células maior flexibilidade na manipulação como a glicose é metabolizada para assegurar que ROS concentrações permanecem baixos.
"Agora que nós descobrimos ainda outro esquema que o câncer usa para sobreviver, que pode ser capaz de usar pequenas moléculas PKM2 ativadores para prevenir o cancro da inibição da enzima", acrescenta. "Devido a terapia de radiação e alguns agentes quimioterapêuticos são acreditados para matarcancerosas células através da indução de excesso de ROS , existe uma possibilidade de que PKM2 activadores podem melhorar a eficiência destas terapias."
Este trabalho foi apoiado por subsídios da National Institutes of Health, o StarrCâncer Consórcio, o Programa de Bibliotecas Moleculares dos Institutos Nacionais de Roteiro de Saúde para a investigação médica, e do Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional do Genoma Humano Research nos Institutos Nacionais de Saúde.
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